Antibiotic Associated Diarrhea
Clostridium Difficile Colitis
بروز اسهال يك عارضه شايع استفاده از آنتي بيوتيك ها در بيماران است و معمولا خود به خود محدود شونده بوده و نياز به بررسي ندارد و موقعي كه آنتي بيوتيك را قطع ميكنيم اسهال متوقف ميشود.اين فرم خوش خيم اسهال ناشي از آنتي بيوتيكها در اثر تغيير گذراي توازن در فلور ميكروبي كولون ميباشد و باعث ايجاد كوليت پسودومامبرانوي واضحي نميشود. در مقابل ،كوليت پسودومامبرانوي ناشي از آنتي بيوتيك بيماري جدي و در اثر كلستريديوم ديفيسيل توكسي ژنيك ميباشد كه قسمتي از فلور طبيعي روده ي 3 درصد افراد بزرگسال و 50 تا 70 درصد نوزادان آسمپتوماتيك و 20 تا 50 درصد شير خواران ميباشد.
کلستریدیوم دیفیسیل باسیل بی هوازی اجباري و گرم مثبت است که می تواند بصورت اسپور در بیاید و عامل اسهال و کولیت ناشی از مصرف آنتی بیوتیک می باشد .
کلستریدیوم دیفيسیل مسئول 20-30 درصد اسهال های ناشی از مصرف آنتی بیوتیک ، 50-75 درصد کولیتهای ناشی از مصرف آنتی بیوتیک و بیش از 90 درصد موارد کولیت پسودومامبرانوی ناشی از مصرف آنتی بیوتیک ها می باشد .
برای اولین بار در 1935 کلستریدیوم دیفسیل بعنوان یکی از ارگانیسم های تشکیل دهنده فلور میکربی مدفوع نوزادان سالم شرح داده شد و فکر نمی کردند که بیماری زا باشد و چون آهسته رشد می کرد و کشت دادن آنهم مشکل بود آنرا ديفيسيل ناميدند .
مطالعات اولیه نشان داد که باسیل توکسینی قوی تولید می کند ولی نقش آن بعنوان عامل مهم ایجاد اسهال ناشی از مصرف آنتی بیوتیک و کولیت پسود ومامبرانو تا سال 1977 مشخص نشد .
عفونت با کلستریدیوم دیفیسیل معمولاً بصورت اسهال خفیف تا متوسط که گاهی همراه با کرامپ شکمی است تظاهر می کند . گاهی پسودو مامبران بصورت پلاکهای سفید مایل به زرد که به مخاط روده چسبندگی دارد مشاهده می شود . بیماری بندرت خودش را بصورت شکم حاد و کولیت برق آسائی که زندگی بیمار را تهدید می کند نشان می دهد .
در بالغین سالم شیوع حامل بودن کلستریدیوم دیفیسیل توکسی ژنیک حدود 3 درصد است و در بالغینی که در بیمارستان بستری هستند نسبت حاملین بدون علامت به حدود 20 درصد بخصوص در آنهائی که سابقه مصرف آنتی بیوتیک دارند می رسد . بطور واضح اغلب موارد بیماری ناشی از عفونت اکتسابی ودر اثر تماس با افراد و اشیاء آلوده در محیط زندگی می باشد . پرسنل بیمارستان که دستهای آلوده به کلستریدیوم دیفسیل داشته باشند می توانند آنرا به سایرین منتقل کنند . ترمومترهای الکترونیک سریعاً آلوده شده و باعث انتقال به دیگران می شوند . اسپورهای کلستریدیوم دیفسیل در مقابل خشک شدن و تعدادی مواد ضدعفوني کننده مقاوم هستند و بطور مکرر حمام ها و محل عوض کردن پوشک بچه ها در بیمارستانها را آلوده می کنند . بعلاوه خارج از محیط بیمارستان نیز کلستریدیوم دیفیسیل از منابعی مانند خاک – استخر های شنا – آب دریا و تعداد زیادی از حیوانات توسط کشت بدست آمده است . نسبت حامل بودن در حیوانات خانگی مانند سگ و گربه 20- 40 درصد می باشد . حدود 20 درصد افرادی که در بیمارستان بستری می شوند به کلستریدیوم دیفیسیل آلوده می شوند و بیش از30درصد افراد آلوده شده مبتلا به اسهال می شوند . بنابراین کولیت ناشی از کلستریدیوم دیفیسیل یکی از عفونتهای شایع بیمارستانی می باشد . در هر بیماری که آنتی بیوتیک در خلال دو ماه گذشته مصرف کرده و دچار اسهال می باشد یا هر وقت اسهال پس از 72 ساعت بعد از بستری شدن در بیمارستان عارض شود باید به عفونت با کلستریدیوم دیفیسیل مشکوک شد .
کولیت ناشی از کلستریدیوم دیفیسیل در اثر اختلال در فلور باکتریال نرمال کولون و کلونیزاسیون آن با کلستریدیوم دیفیسیل و آزاد سازی توکسین هائی که باعث التهاب و آسیب مخاطی مي شوند عارض میگردد. درمان آنتی بیوتیکی قبلی عامل کلیدی تغییر فلور باکتریال نرمال کولون است .
بیماران بستری شده در بیمارستان هدف اصلی عفونت با کلستریدیوم دیفیسیل هستند . کلونیزاسیون از طریق مدفوعی – دهانی اتفاق می افتد .
کلستریدیوم دیفیسیل قادر است اسپورهای مقاوم در مقابل حرارت ایجاد کند که ماهها تا سالها در محیط می توانند دوام بیاورند . فلور طبیعی روده افراد سالم عامل مقاومت در مقابل کلونیزاسیون و رشد بیش از حد کلستریدیوم دیفیسیل می باشد . استفاده از آنتی بیوتیک باعث سرکوب فلور طبیعی روده شده و این مقاومت را از بین برده و باعث رشد بیش از حد کلستریدیوم دیفیسیل می شود . اسپورهائی که وارد معده می شوند در مقابل اسید معده مقاومت کرده و به روده می رسند و بصورت شکل وژتاتیو در می آیند .
عفونت با کلستریدیوم دیفیسیل در افراد مسن شایع تر است و سن بالا باعث افزایش نسبت کلونیزاسیون و ابتلا به بیماری می شود .
گونه های پاتوژنیک کلستریدیوم دیفیسیل دو نوع توکسین تولید می کنند ، توکسین A یک آنتروتوکسین با وزن مولکولی -KD308 و توکسین B یک سیتوتوکسین با وزن ملکولی KD- 269 می باشد . این دو توکسین قادرند به گیرنده های اختصاصی روی سلولهای مخاط روده متصل شوند. هر دو توکسین A وB در پاتوژنز کولیت ناشی از کلستریدیوم دیفیسیل در انسان نقش دارند .
علائم بالینی : کلونیزاسیون با کلستریدیوم دیفیسیل طیف وسیعی از علائم بالینی ایجاد می کند که عبارتست از حاملان بدون علامت ( بخصوص در نوزادان ) ، اسهال خفیف خود بخود محدود شونده ، کولیت پسودومامبرانو و کولیت فولمینانت.
موقعی که کلستریدیوم دیفیسیل ایجاد بیماری کلینیکی می کند شروع علائم ونشانه ها بطور تیپیک بعد از 5-10 روز درمان آنتی بیوتیکی است . بروز اسهال ممکن است در روز اول درمان آنتی بیوتیکی تا 10 هفته بعد از توقف درمان باشد . اسهال ناشی از کلستریدیوم دیفیسیل ممکن است خودبخود محدود شونده و یا شدید و شبیه اسهال وبائی با بیش از 20 مرتبه اجابت مزاج اسهالی در روز باشد . سایر علائم شامل تب ( 30-50 درصد ) ، لکوسیتوز ( 50-60 درصد ) ، درد و کرامپ شکمی ( 20-33 درصد ) ، تهوع ، بی اشتهائی ، هیپوآلبومینمی وجود خون مخفی در مدفوع و دزهیدراتاسیون می باشد . بندرت کولیت ناشی از کلستریدیوم دیفیسیل بصورت یک سندرم حاد شکمی یا مگاکولون توکسیک و بدون وجود اسهال خودش را نشان می دهد . مگاکولون توکسیک دیلاتاسیون حاد کولون با قطر بیش از 6 سانتی متر همراه با توکسی سیتی سیستمیک و عدم وجود انسداد مکانیکی است و مورتالیته بالائی دارد . سایر عوارض داخل شکمی بیماری عبارتند از سوراخ شدن کولون ، آنتروپاتی پروتئین از دست دهنده و اسهال عود کننده ناشی از کلستریدیوم دیفیسیل که عارضه اخیر در حدود 20 درصد بیماران رخ می دهد . آرتریت یا تنوسینویت بخصوص در افرادی که آنتی ژن HLA-B27 مثبت دارند دیده می شوند . در معاینه شکم این بیماران حساسیت در لمس ناحیه پائین شکم وجود دارد و در صورتی که rebound tenderness وجود داشت باید به احتمال پرفوراسیون کولون و پریتونیت فکر کنیم .همانطور که ذکر شد مهمترین عامل خطر برای ایجاد بیماری توسط کلستریدیوم دیفیسیل مصرف قبلی آنتی بیوتیک توسط بیمار است . شایعترین آنتی بیوتیکهائی که باعث این بیماری می شوند سفالوسپورینها ( بخصوص نسل دوم و سوم ) ، آمپی سیلین و آموکسی سیلین و کلیندامایسین می باشند ، بعد از آن با شیوع کمتر ، ماکرولیدها ( اریترومایسین ، کلاریترومایسین ، آزیترومایسین ) و سایر پنی سیلین ها منجمله پنی سیلین های مقاوم در مقابل بتالاکتاماز ، تتراسیکلین ها و کوتریموکسازول می باشند . آنتی بیوتیکهائی که کمتر باعث ابتلاء به این بیماری می شوند عبارتند از تیکارسیلین کلاوولانات ، کلرامفنیکل ، مترونیدازول ، کینولون ها ، ریفامپین ، آمینوگلیکوزیدها و سولفامیدها و همچنین داروهائی مانند متوتروکسات دوکسوروبیسین و سیکلوفسفامید . حتی مصرف کوتاه مدت یک آنتی بیوتیک می تواند باعث کولیت ناشی از کلستریدیوم دیفیسیل شود .
درمان طولانی مدت و یا مصرف دو یا چند آنتی بیوتیک خطر ابتلاء به بیماری را افزایش می دهد . حتی مصرف آنتی بیوتیکي که در درمان کولیت ناشی از کلستریدیوم دیفیسیل مصرف می شود ( مترونیدازول ) می تواند باعث ایجاد بیماری شود .
بررسی آزمایشگاهی : در نیمی از موارد در مدفوع این بیماران لوکوسیت وجود دارد . وجود خون مخفی یا آشکار در مدفوع شایع است . آزمایش مدفوع برای بررسی سایتوتوکسین حساسیت 94-100 درصد و اختصاصی بودن 99 درصد دارد و آزمایش انتخابی محسوب می شود . جواب آن بصورت مثبت یا منفی گزارش می شود . این تست گران بوده و آماده شدن جواب آن 24-48 ساعت طول می کشد . تست های متعدد دیگری به روش Enzyme Immunoassay وجود دارد که سریعتر و ارزانتر بوده و حساسیت 69-87 درصد و اختصاصی بودن حدود 100 درصد دارد . انجام تست لاتکس آگلوتیناسیون توصیه نمی شوند .
کشت مدفوع هم مستلزم صرف وقت بوده و توسط آن گونه های غیر توکسی ژنیک و توکسی ژنیک را افتراق نمی توان داد و بنابراین کمک کننده نیست .
آندوسکوپی کولون وجود پلاکهای برجسته سفید مایل به زرد در اندازه های مابین 2-10 میلی متر که روی مخاط اریتماتو و متورم چسبیده اند را نشان می دهد و به اینها پلاکهای پسودومامبران می گویند . پسودومامبران در 14-25 درصد بیمارانی که دچار نوع خفیف بیماری هستند و 87 درصد بیمارانی که نوع برق آسای بیماری را دارند مشاهده می شود . در اغلب بیماران تمامی کولون گرفتار است . اگر گرفتاری محدود به سمت راست کولون باشد سیگموئیدوسکپی به تنهائی نمی تواند چیزی را نشان بدهد بنابراین کولونوسکپی مفیدتر است .
برای بیمارانی که دچار کولیت فولمینانت هستند سیگموئیدوسکیی و کولونوسکوپی بخاطر خطر پرفوراسیون نباید انجام داد . پروکتوسکپی محدود در اینجا برای تشخیص سودمند است. بیوپسی پلاکهای پسودومامبران شامل مواد فیبرینی موسینی و سلولهای پولی مورفونوکلئرمی باشد .به خاطر ريسك و هزينه آندوسكوپي و در دسترس بودن تست هاي تشخيصي ديگر ،آندوسكوپي معمولا در موارد خاصي براي بيمار انجام ميشود :1- مواردي كه نياز به تشخيص سريع بيماري باشد و تست هاي قابل اعتماد ديگري فورا در دسترس نباشد 2-موقعي كه بيمار دچار ايلئوس باشد ونتوانيم از او نمونه مدفوع بگيريم 3-موقعي كه ساير بيماري هائي كه با آندوسكپي ميتوان به وجود آنها پي برد مد نظر باشد.
درمان : حاملین بدون علامت هیچ درمانی نیاز ندارند .در مورد بيماران سمپتوماتيك در صورتیکه مقدور باشد باید تجویز آنتی بیوتیک مسئول را متوقف کرد و از آنتی بیوتیکهای مؤثر دیگری که کمتر از ایجاد این بیماری را می کنند استفاده کرد . در مورد بیماری که تب ، دلدرد و لکوسیتوز ندارد قطع آنتی بیوتیک مسئول تنها اقدامی است که ممکن است نیاز پیدا کند ( در صورتیکه آنتی بیوتیک مسئول را بخاطر نیاز بیمار به آن نتوان قطع کرد باید به همراه آن مترونیدازول برای بیماری شروع شود ) مایعات و الکترولیت هائی که بیمار از دست داده است را باید جبران کرد . از تجویز داروهای آنتی پریستالتیک باید پرهیز کرد .
اگر اقدامات یاد شده عملی یا مؤثر نبود باید درمان اختصاصی با مترونیدازول 250 میلی گرم 4 بار در روز برای 10 روز شروع شود . اگر نیاز مبرم وجود نداشته باشد باید در ابتدا از درمان با وانکوماسین پرهیز کرد ، بطور کلی وانکومایسین را باید برای بیمارانی تجویز کرد که یا کلستریدیوم دیفیسیل عامل بیماری به مترونیدازول مقاوم باشد یا فرم بیماری بصورت بحرانی و شدید بوده و یا بیمار به عللی نتواند مترونیدازول مصرف کند ( عدم تحمل مترونیدازول توسط بیمار ، تجویز همزمان محلولهائی که آتانول دارند ، حاملگی و سن کمتر از 10 سال ) .
مترونیدازول را می توان بصورت خوراکی و در صورتی که بیمار قادر به تحمل خوراکی نباشد تزریقی مصرف کرد . دوز آن در کودکان 20-40 میلی گرم برای هر کیلو وزن منقسم به 3-4 دوز برای 10 روز ودر بزرگسالان 250 میلی گرم 4 بار در روز یا 500 میلی گرم سه بار در روز بمدت 10 روز است. مترونیدازول توکسی سیتی آنتی کوآگولانها ، لیتیوم ، فنیوئین را افزایش می دهد .
سایمتیدین توکسی سیتی مترونیدازول را افزایش می دهد . در صورت مصرف همزمان با اتانول واکنش مشابه دیسولفیرام بروز می کند .
وانکومایسین خوراکی : این دارو از طریق خوراکی جذب ناچیزی دارد وداروی ارجح برای فرم شدید بیماری است . دوز آن 125-500 میلی گرم 4 بار در روز برای مدت 10 روز است. فاکتور خطر مهم در درمان با وانکومایسین خوراکی بروز عفونت آنتروکوکی مقاوم به وانکومایسین می باشد که این موضوع بخصوص در بیمارانی که در بیمارستان بستری هستند مهم است . هزینه درمان با وانکومایسین گرانتر از مترونیدازول است .
بخاطر هزینه بالای درمان با این دارو و همچنین پیدایش گونه های آنتروکوک های مقاوم به وانکومایسین این دارو فقط در مواردی مصرف شود که یا فرم بیماری شدید بوده یا برای بیمار به عللی نتوان مترونیدازول تجویز کرد یا بیماری به تجویز مترونیدازول پاسخ ندهد .
دوز وانکومایسین خوراکی در کودکان 20-40 میلی گرم برای هر کیلو وزن در 24 ساعت منقسم به هر 6 ساعت است ( دوز توتال از 2 گرم در روز تجاوز نکند ) .
پاسخ ابتدائی به درمان با مترونیدازول یا وانکومایسین بیش از 95 درصد است و علائم بهبودی بیمار در عرض 2-3 روز آشکار و در عرض 7-10 روزکامل می شود . در انواع شدید بیماری شروع سریع درمان باعث کنترل کولیت و جلوگیری از پرفوراسیون می شود . در مواردی که بیمار قادر به تحمل خوراکی آنتی بیوتیک نیست دركودكان و بزرگسالان مترونيدازول به صورت وريدي تجويز ميشود دوز آن در بزرگسالان به مقدار 500 میلی گرم هر 6 ساعت وريدي (به صورت انفوزيون ) مي باشد . مترونيدازول از طریق صفرا و ترشح توسط مخاط ملتهب کولون سطوح باکتریسیدال داخل روده پیدا می کند ولي تاثير آن به خوبي تجويز خوراكي آن نيست . وانکومایسین بصورت تزریقی برای درمان مؤثر نمی باشد زيرا به داخل لومن روده ترشح نمي شود . آنتی بیوتیک دیگری که در درمان کولیت ناشی از کلستریدیوم دیفیسیل از آن می توان استفاده کرد باسیتراسین می باشد که گران تر بوده و اثرش از مترونیدازول کمتر است و بعنوان داروی خط اول درمان محسوب نمی شود دوز آن در بالغین 25000 واحد خوراکی 4 بار در روز برای 7-10 روز می باشد .
Teicoplanin یک آنتی بیوتیک گلیکوپپتید مشابه وانکومایسین است این دارو نیز گران بوده و ممکن است باعث پیدایش آنتروکوک های مقاوم بشود . در بالغین دوز آن 100-400 میلی گرم دوبار در روز بمدت 10 روز می باشد .
Fusidic acid آنتی بیوتیک دیگری است که در بزرگسالان بمقدار 500 میلی گرم سه بار در روز برای 10 روز در مواردی که اندیکاسیون داشت مصرف می شود .
کلیسترامین به توکسین های A و B متصل می شود و نتایج درمانی آن در مطالعات انجام شده گوناگون بوده است . این دارو به وانکوماسین متصل می شود و بنابراین نباید همزمان با وانکومایسین مصرف شود . این دارو از دستگاه گوارش جذب نمی شود . دوز آن در بزرگسالان 4 گرم سه بار در روز و در کودکان 240 میلی گرم برای هر کیلو گرم وزن در روز منقسم به سه دوز می باشد .
Saccharomyces boulardii بصورت خوراکی باعث جلوگیری از اثر توکسین A و توکسین B روی مخاط کولون انسان می شود و برای درمان این بیماری توجه علاقه مندان را به خود جلب کرده است .
عود بیماری : حدود 20 درصد بیماران مبتلا به کولیت ناشی از کلستریدیوم دیفیسیل بدنبال درمان موفقیت آمیز دچار عود بیماری می شوند که معمولاً حدود یک هفته بعد از اتمام درمان بیماری قبلی بروز می کند ، عودهای مکرر بصورت 5 عود یا بیشتر در 5-8 درصد موارد دیده می شود . عوامل مستعد کننده عود بیماری عبارتند از بالا بودن سن ، جراحی اخیر شکم ، شروع بیماری اولیه در بهار ، جنس مؤنث ، وجود لکوسیتوز، نارسائی مزمن کلیه . علت عود ممکن است دوام اسپورهای کلستریدیوم دیفیسیل در روده علیرغم درمان با وانکوماسین و مترونیدازول باشد . در صورت تجویز مترونیدازول ، در خلال درمان و بهبودی التهاب روده بتدریج سطح دارو در داخل لومن روده کاهش می یابد واین مسئله به مساعد شدن محیط برای ژرمیناسیون اسپورهای کلستریدیوم دیفیسیل کمک می کند. برای عودهای خفیف ممکن است نیاز به تجویز آنتی بیوتیک نباشد . زیرا اغلب خود بخود خوب می شود . برای عودهای شدیدتر یا اسهال طولانی یا وجود کولیت دوره دیگری درمان با مترونیدازول یا وانکومایسین اندیکاسیون دارد .
اگر بعد از درمان قبلی با مترونیدازول بیمار دچار عود بیماری شده باشد می توان درمان را دوباره با مترونیدازول شروع کرد و نیازی به تجویز وانکومایسین نیست ، زیرا ایجاد مقاومت میکروبی علت عود بیماری نمی باشد .
مصرف Saccharomyces boulardii به همراه درمان استاندارد ضد میکروبی برای جلوگیری از شکست درمانی در موارد عود کننده بیماری و نه برای اولین مورد بیماری مفید است . از تجویز داروهای ضد پریستالتیک مانند لوپرامید و دیفنوکسیلات باید پرهیز کرد چون باعث استاز در کولون و التهاب و تخریب بیشتر مخاط شده و نیز محیط برای رشد بی هوازیها منجمله کلستریدیوم دیفیسیل مساعد می گردد .
در مواردی که بیمار دچار مگاکولون توکسیک یا پرفوراسیون کولون بشود نیاز به مداخله جراحی پیدا می شود . پرفوراسیون ممکن است در یک ناحیه یا چندین ناحیه ایجاد شود . مورتالیته در مواردی که نیاز به مداخله جراحی پیدا می شود حدود 35 درصد است . مگاکولون توکسیک از نظر کلینیکی با وجود علائم و نشانه هائی مانند توکسی سیته شدید ، حساس بودن شکم در هنگام لمس و دیلاتاسیون کولون در رادیوگرافی شکم تظاهر می کند .
علائم پرفوراسیون کولون عبارتند از سفتی شکم در لمس و موجود نبودن صداهای روده ها و وجود هوای آزاد زیر دیافراگم در رادیوگرافی شکم .